Derivados de pirimidina biciclicos inhibidores de vih, composiciones farmaceuticas que los comprenden, su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del sida y un metodo para su preparacion

Composiciones farmacéuticas que los comprenden; métodos para la preparación de estos compuestos y estas composiciones; el uso de estos compuestos para la prevención o el tratamiento de la infección por VIH. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula(1) un N-óxido; una sal de adición con ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico; una amina cuaternaria; o una forma estereoquímicamente isomérica de los anteriores, en el cual -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; -N=CH-CH=CH-; -N=CH-N=CH-; -N=CH-CH=N-; ó -N=N-CH=CH-; -b1=b2-b3=b4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; -N=CH-CH=CH-; -N=CH-N=CH-; -N=CH-CH=N-; ó -N=N-CH=CH-; n es 0, 1, 2, 3 y en caso que -a1=a2-a3=a4- sea -CH=CH-CH=CH-, entonces n también puede ser 4; m es 0, 1, 2, 3 y en caso que -b1=b2-b3=b4- sea -CH=CH-CH=CH-, entonces m también puede ser 4; -A-B- representa un radical bivalente de fórmula -CR5=N-; -N=N-; -CH2-CH2-; -CS-NH-; -CO-NH-; ó -CH=CH-; R1es H; arilo; formilo; alquilcarbonilo C1-6; alquilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquilcarbonilo C1-6, o con alquiloxicarbonilo C1-6; cada R2 en forma independiente es hidroxi; halo; alquilo C1-6 sustituido enforma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano y -C(=O)R6; cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno enforma independiente, de halo, ciano, y -C(=O)R6; alquinilo C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano y -C(=O)R6; alquiloxicarbonilo C1-6; carboxilo; ciano;nitro; amino; mono- y di(alquil C1-6)amino; polihalometilo; polihalometiltio; -S(=O)pR6; -NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; NHC(=O)R6; C(=NH)R6; R2a es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo C1-6; halo; alquiloxi C1-6 en el cual alquiloC1-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo,ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7; alquiloxi C1-6alquilo C1-6 sustituido en formaopcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en formaindependiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 yR7; -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X-R7; R3 es ciano; aminocarbonilo; amino; alquilo C1-6; halo; alquiloxi C1-6 en el cual alquilo C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundosustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7; alquiloxi C1-6-alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano,NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7; alquinilo C2-6 sustituidocon uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7; -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X-R7; X es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; cada R4 en formaindependiente es halo; hidroxi; alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano y -C(=O)R6; alquenilo C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tressustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano y -C(=O)R6; alquinilo C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano y -C(=O)R6;cicloalquilo C3-7; alquiloxi C1-6; ciano; nitro; polihaloalquilo C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarbonilo C1-6; formilo; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino o R7; Qes H, alquilo C1-6, halo, polihaloalquilo C1-6 o -NR9R10; R5 es H, alquilo C1-6, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino; R6 es alquilo C1-4, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino o polihaloalquilo C1-4; R7 es uncarbociclo monocíclico, bicíclico, o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico, o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos oheterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono ydi(alquil C1-6)amino-alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X-R7a y R7a-alquilo C1-4; R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico, o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico, o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemasanulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6,aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)amino-alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8); R8 es H, alquilo C1-4, arilo o arilalquilo C1-4; R9 y R10 cada uno en forma independiente son H; hidroxi; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; mono- odi(alquil C1-6)aminocarbonilo; -CH(=NR11) o R7, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente pueden opcionalmente y cada uno en forma individual estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno en formaindependiente, de hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-6, ciano, amino, imino, mono- y di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; o R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula: -CH2-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH2-O-CH2-CH2-; -CH2-CH2-S-CH2-CH2-; -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-CH2-; ó =CH-CH=CH-CH=CH-; R11 es ciano; alquilo C1-4 sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-4; alquiloxicarbonilo C1-4; aminocarbonilo; mono- odi(alquil C1-4)aminocarbonilo; R12 es H o alquilo C1-4; R13 y R14 son cada uno en forma independiente alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo,alquinilo C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; R15 es alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; R16 es alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, o R7; cada p es 1 ó 2; cada arilo esfenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, un radical Het y -X-Het; Het es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo,isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; los cuales pueden estar, cada uno, sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C1-4. Reivindicación 21: Unproceso para preparar un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, comprendiendo dicho proceso: (a) hacer reaccionar un intermediario de fórmula (2) o (3) con un intermediario de fórmula (4) o (5), en un solventeapropiado: donde cada W en forma independiente representa un grupo saliente apropiado; (b) hacer reaccionar el derivado bicíclico de fórmula (6) con un intermediario de fórmula (7), en un solvente apropiado: donde W representa un grupo salienteapropiado; (c) preparar compuestos de fórmula (8), que son compuestos de fórmula (1) en los cuales -A-B es -CH2-CH2-, haciendo reaccionar un derivado de pirimidina de fórmula (9) en el que cada W es un grupo saliente, con una amina aromática defórmula (10); (d) convertir los compuestos de fórmula (8) a los correspondientes compuestos (11) que son compuestos de fórmula (1) en los cuales -A-B- es -CH=CH-, a través de una reacción de eliminación, en particular eliminando el H de uncorrespondiente análogo saturado de la fórmula (8), usando un reactivo de deshidrogenación apropiado; (e) preparar compuestos de fórmula (12), que son compuestos de fórmula (1) en los cuales -A-B- es -CR5=N-, haciendo reaccionar una aminopirimidinade fórmula (13) con un ortoformiato R5C(OEt)3 o con un aldehído R5CH=O en presencia de un oxidante suave; (f) preparar compuestos de fórmula (14), que son compuestos de fórmula (1) en los cuales -A-B- es -CR5=N-, donde R5 es amino, haciendoreaccionar una aminopirimidina de fórmula (13) con un haluro de cianógeno, en un solvente apropiado; (g) mono- o bis-alquilar compuestos de fórmula (14) a los correspondientes compuestos en los cuales R5 es mono- o di(alquil C1-4)amino, usando unreactivo alquil C1-4-W como agente de alquilación; (h) preparar compuestos de fórmula (15), que son compuestos de fórmula (1) en los cuales -A-B- es -N=N-, haciendo reaccionar una aminopirimidina de fórmula (13) con un reactivo formador de diazo, enpresencia de un ácido orgánico; (i) preparar compuestos de fórmula (16) o (17),que son compuestos de fórmula (1) en los cuales -A-B- es -CS-NH- o, respectivamente, -CO-NH-, haciendo reaccionar una aminopirimidina de fórmula (13) con un derivado detiofosgeno (W1)2C=S, produciendo compuestos (16) o con un derivado de fosgeno (W1)2C=O, produciendo compuestos (17), en un solvente apropiado, donde cada W1 representa en forma independiente un grupo saliente; (j) convertir compuestos de fórmula (1)entre sí por reacciones de transformación de grupos funcionales apropiadas; (k) y si se desea, preparar formas salinas por tratamiento de la forma base o ácido libre de un compuesto de fórmula (1) con un ácido o base apropiado, o viceversa convertirlas formas salinas en la forma ácido o base libre de un compuesto de fórmula (1) mediante tratamiento con una base o ácido apropiados.